This is an HTML version of an attachment to the Freedom of Information request 'Industry, vaccines and patents (DG SANTE)'.



Q&A. xxx How the different changes to ongoing clinical trials are classified in the Clinical Trials 
Regulation? 
In compliance with the CTR, a change to a trial data-field or document in the Clinical Trials Portal and 
Database is either: 
 
- a substantial modification (art  2.2.13) 
- a change relevant to the supervision of the trial (art 81.9) 
- a non-substantial modification (changes outside the scope of substantial modifications and changes 
irrelevant to the supervision of the trial) 
1.  A substantial modification of trial data (incl. protocol, IB or IMPD) is defined in Art 2.2.13. of the 
Regulation and fol ows the process of chapter III (for further details see also Q&A 3.2, 3.3). 
2.  Non-substantial  changes  relevant  to  the  supervision  of  the  trial  (Art  81.9  change)  are  a  new 
concept under the CTR, which aims to update certain, specified information in the CTIS without 
the need for an SM application, when this information is necessary for oversight but does not 
have a substantial impact on patients safety and rights and/or data robustness. Art 81.9 changes 
can be submitted only if the change does not trigger additional changes, which are expected to 
be submitted as an SM application. The combination of different art 81.9 changes can cumulate 
into  a  change  that  needs  to  be  submitted as  an  SM.  Specific examples  for  such  changes  (e.g. 
Importantly, this route can be used to update information to fulfil a condition, depending on the 
instructions  of the  RMS (part  I conditions) or the MSC  (part  II conditions). When  the  route to 
fulfil a condition is not defined by the relevant MS at the time of setting the condition, it is up to 
the  sponsor  to  decide  on  the  appropriate  route  (SM  or  art  81.9)  for  document  or  data 
submission to fulfil a condition (see additional details also in Q&A 3. 4). 
3.  A non-substantial modification (NSM, i.e. without substantial impact on the safety or rights of 
the subjects and/or the reliability and robustness of the data and when the information is not 
necessary  for  oversight)  should  not  be  notified  as  such.  Correction  of  typos  and  other 
administrative  changes  with  no  impact  on  the  content  and  meaning  of  the  information  are 
always expected to be updated as non-substantial modifications. 
There is no legal basis in the CTR to submit changes other than through an SM or art 81.9. Therefore 
there is no functionality developed in CTIS to support changes to trial data/documents other than via 
an SM or as an Art 81.9 route with notification. These changes should be implemented during the 
next substantial modification. NSMs can be introduced in the trial documentation irrespective of the 
scope of the SM application, but they need to be listed and identified as NSMs in the cover letter of 
the SM application. NSMs as a rule are not expected to be described in detail in the cover letter, but
in case of confidential information in the description of these NSMs, a redacted cover letter can be 
submitted  as  necessary.  In  case  the  SM  application  is  rejected  and  the  documents  with  NSM  are 
reverted, the NSMs should be resubmitted with the next SM application. In the meantime, NSMs wil  
have to be recorded in the Trial Master File and made available on request for inspection purposes 
as appropriate. 
In clinical trials with adaptive design (e.g. complex clinical trials), those changes, which are described 
and specified in the currently authorised protocol can be implemented except in cases where their 
authorisation through a SM is required (i.e. when indicated in the authorised protocol or as  a 
condition in the decision). 

 
The CTIS wil  not be able to differentiate between the different types of content changes in a given 
document.  A good example is the IB: a new version of this document can be uploaded as an SM (e.g. 
with changes impacting benefit/risk in the trial) or as an art.81(9) (e.g. annual update with no 
significant changes on participants safety and/or benefit/risk in the trial)  it is up to the sponsor to 
define the correct path depending on the nature of the changes. The guidance wil  facilitate that 
task. If a sponsor would disuse this functionality, corrective measures shal  be taken by MSC.