This is an HTML version of an attachment to the Freedom of Information request 'Industry, vaccines and patents (DG SANTE)'.



 
 
 
 
 
 
 
 
Vaccines Europe Position Paper on a proposal for a revision of 
the Annex to the European Commission guideline on 
Excipients in the labelling and package leaflet of medicinal 
products for human use  (SANTE-2017-11668) 
 
 
 
30 October 2020 
A D D R E S S    
 
EFPIA / Vaccines Europe 
 



 
TABLE OF CONTENTS 
 
1.  BACKGROUND AND OBJECTIVE .......................................................................... 3 
2.  VACCINES EUROPE ASSESSMENT ...................................................................... 5 
2.1. 
Para-aminobenzoic Acid (PABA) .................................................................. 5 
2.2. 
Phenylalanine ............................................................................................... 6 
2.3. 
Sodium and potassium ................................................................................. 6 
2.4. 
Ethanol ......................................................................................................... 7 
3.  DISCUSSION AND RECOMMENDATION ............................................................... 8 
4.  LITERATURE REFERENCES ................................................................................. 9 
 
 
 
A D D R E S S    
 
EFPIA / Vaccines Europe 
 



 
1. 
Background and objective  
The requirements with regards to the information about excipients that should be included in 
the  label ing  and  package  leaflet  of  medicinal  products  are  described  in  the  European 
Commission  (EC) 
Excipients  in  the  label ing  and  package  leaflet  of  medicinal 
products for human use SANTE-2017-11668) that was revised in March 2018. The list of 
excipients which should be stated on the label and the information for those which must appear 
on the package leaflet (PL) are presented in an annex to the guideline. In October 2017, the 
European Medicines Agency (EMA) published an update of the annex to the EC guideline with 
a corrigendum on 19 November 2018 (EMA/CHMP/302620/2017 corr 1) and a final revision 
on 22 November 2019 (EMA/CHMP/302620/2017 Rev. 1).  
Article 59(1) of Directive 2001/83/EC requires that the package leaflet shal  be drawn up in 
accordance with the Summary of Product Characteristics (SmPC) (DIRECTIVE 2001/83/EC 
). Therefore, consistent information should be stated in both documents for al  excipients listed 
in the Annex to the guideline. Article 59(1)(f)(iv) requires the ful  qualitative composition (in 
active substances and excipients) and the quantitative composition in active substances to be 
included in the package leaflet. Article 59(1)(c) states that the package leaflet must include a 
list  of  information  which  is  necessary  before  taking  the  medicinal  product.  Article  59(2)(c) 
provides that the aforementioned information shal  list those excipients whose knowledge is 
important for the safe and effective use of the medicinal product and which are included in this 
guideline published pursuant to Article 65(e).   
Excipients are defined in Directive 2001/83/EC as any constituent of a medicinal product other 
than  the  active  substance  and  the  packaging  material.  According  to  Annex  I  of  Directive 
2001/83/EC,  such  constituents  may  include:  colouring  matter,  preservatives,  adjuvants, 
stabilisers,  thickeners,  emulsifiers,  flavouring  and  aromatic  substances,  etc.;  constituents 
intended to be ingested or otherwise administered to the patient, of the outer covering of the 
medicinal products (hard capsules, soft capsules, rectal capsules, coated tablets, film-coated 
tablets, etc.). Of note, 
that excipients should have little or no pharmacological action of their own, some do indeed 
have a recognised action or effect in certain circumstances. The 
Excipients 
in  the  label ing  and  package  leaflet  of  medicinal  products  for  human  use
It  is 
accepted that excipients may only show an effect above a certain amount. This potential effect 
has been taken into account in the overal  benefit/risk evaluation of the approved medicinal 
product It is also important to highlight that the guideline indicates that in the context of the 
guideline, residues of substances arising from the manufacturing process, impurities, residual 
solvents, degradation products, etc. are not included in the definition of excipients. 
Vaccines Europe (VE) understands and supports the intended purpose of the EC excipients 
guideline and associated annex in making healthcare practitioners and patients aware of the 
risks due to exposure to certain excipients in medicinal products, especial y when the use is 
chronic. It is the position of VE, however, that there are key differences between drugs and 
vaccines, that result in very different levels of exposure and risk that needs to be taken into 
A D D R E S S    
 
EFPIA / Vaccines Europe 
 



 
consideration  when  applying  precautionary  language  from  the  guideline  annex  in  the 
SmPC/PL.  
Medicines  are  designed  to  achieve  a  therapeutic  dose  level  in  the  individual  and  can 
potential y  be  administered  over  prolonged  periods  (years),  leading  to  substantial  lifetime 
exposure  to  the  medicinal  components,  including  excipients.  Prophylactic  vaccines  are 
formulated  to  induce  an  immune  response  in  the  recipient.  As  such,  pharmacokinetic  and 
pharmacodynamic factors relating to drug absorption, metabolism and excretion do not apply 
to  vaccines  (EMEA/CHMP/VWP/164653/2005).  Vaccines  also  differ  from  other  medicinal 
products in that they are given infrequently over a lifetime; typical y, 1-4 doses, although some 
may  be  administered  more  frequently,  for  example  annual y  (influenza)  or  decennial y 
(tetanus-diphtheria boosters). Compared to medicines, the exposure of excipients in vaccines 
is punctual and the cumulative life-time exposure is very smal . 
It should be noted that these specificities of vaccines have been acknowledged for fructose 
and sorbitol 
Information for the package leaflet regarding fructose and 
sorbitol used as excipients in medicinal products for human use  (EMA/CHMP/460886/2014). 
This document states that due to the low levels of sorbitol as an excipient and given the fact 
that vaccines containing sorbitol have been administered for a long time without any known 
incidence of severe events due to hereditary fructose intolerance, the warning for vaccines 
should differ from the warning for products administered intravenously. As a consequence, a 
threshold  above  zero  is  applied  for  vaccines  and  other  oral  and  parenteral  (other  than 
intravenous products) to avoid misleading warning in the package leaflet of vaccines. 
As the intent of safety-related information in SmPC/PL is to provide meaningful information to 
help  healthcare  providers  and  patients  understand  the  benefit/risk  of  product  use,  it  is 
imperative that the safety-related information in the product information is proportional to the 
risk.  The  inclusion  of  extraneous  precautionary  text,  based  solely  on  a  threshold  from  the 
guideline,  may  unintentional y  result  in  addition  of  unnecessary  precautionary  text  to  the 
SmPC/PL. This additional text introduces complexity to the label ing which may reduce the 
prominence of other text describing important safety issues, or potential y divert their attention 
from the more important information to read. Moreover, it raises unfounded safety concerns 
that could contribute to vaccine hesitancy.  
The aim of this position paper is to outline that the updated annex, as currently written, does 
not  provide  optimal  guidance  about  excipients  that  should  be  included  in  the  label ing  of 
vaccines.  To  il ustrate  VE
,  some  examples  of  vaccine  excipients  and  related 
assessment are presented in section 2 (non-exhaustive list).  
VE therefore proposes to revise the guideline and annex on excipients to exempt vaccines 
from  the  mandatory  inclusion  of  warnings  based  solely  on  the  limits  currently  listed  in  the 
annex. Instead, it is proposed that for selected excipients, the inclusion of safety text in the 
product label ing should be based on a safety evaluation that takes into account the negligible 
cumulative  exposure  fol owing  vaccination,  the  extensive  post-marketing  experience  with 
certain excipients that have been used in vaccines for decades and the benefit of vaccination.  
A D D R E S S    
 
EFPIA / Vaccines Europe 
 



 
2. 
Vaccines Europe assessment  
Vaccine manufacturers have reviewed the excipients listed in the Annex that are present in 
vaccines  (i.e.,  excipients  associated  with  potential  risks  through  oral,  parenteral  and/or  al  
routes  of  administration)  and  have  evaluated  their  potential  safety  risk  based  on  the  level 
above the threshold determined in the EC guideline. The examples below il ustrate the specific 
issues  associated  with  the  implementation  of  the  thresholds  and  related  statements  as 
currently  described  in  th
Excipients  in  the  label ing  and 
package leaflet of medicinal product for human use
 
Il ustrative examples are presented below (non-exhaustive list).  
2.1. 
Para-aminobenzoic Acid (PABA) 
Exposure level  
The Company A has a portfolio of several vaccines registered in Europe to prevent infectious 
diseases. These vaccines are administered subcutaneously or intramuscularly to infants and 
children according to a 2 or a 3-dose vaccination regimen, with potential y one booster dose 
administered later in life in accordance with official recommendations. 
The  total  quantity  of  PABA  present  in  the  final  dose  of  these  vaccines  ranges  from  <0.07 
ng/dose to 0.26 ng/dose.  
What is the safety concern highlighted in the Annex?  
PABA is included in the Annex (i.e., category parahydroxybenzoates and their esters) with a 
threshold of zero triggering a warning due to a potential safety concern for sensitized subjects.  
Safety risk assessment 
PABA  may  induce  type  IV  delayed  hypersensitivity  reactions  in  sensitive  individuals 
(Eggleston et al., 1996; Mackie et al., 1999).  
No safety limit has been established by International Health regulatory bodies. For impurities 
and leachables, the Product Quality Research Institute (PQRI), an industry consortium, has 
recommended an acceptable safety limit of 5 µg/day for leachable classified as skin sensitizer. 
As such, provided the potential leachable would remain at quantities below the threshold limit 
of 5 µg/dose, it would not be expected to present a risk for patient safety (Error! Reference 
source not found.Paskiet et al., 2013). 
Amounts of PABA in the vaccines from the Company A are substantial y lower (>104-fold) than 
the PQRI acceptable level of sensitizing impurities. 
It  is  considered  unlikely  that  levels  of  PABA  present  in  the  vaccines  of  Company  A  would 
represent  a  safety  concern.  Therefore,  including  the  amount  of  PABA  and  a  warning 
concerning its use to the SmPC and package leaflet is considered unwarranted.  
A D D R E S S    
 
EFPIA / Vaccines Europe 
 



 
2.2. 
Phenylalanine 
Exposure level 
The Company B has a portfolio of several vaccines registered in Europe to prevent infectious 
diseases.  These  vaccines  are  administered  oral y,  subcutaneously  or  intramuscularly  to 
infants, children, adolescents and adults according to a 1,2 or a 3-dose vaccination regimen.  
The total quantity of phenylalanine present in the final dose of these vaccines ranges from 
0.0298 µg/dose to 828 µg/dose.  
What is the safety concern highlighted in the Annex?  
Phenylalanine is included in the Annex with a threshold of zero triggering a warning due to a 
potential  safety  concern  for  individuals  with  phenylketonuria  (PKU).  PKU  is  an  autosomal 
recessive  disorder  of  amino  acid  metabolism  characterized  by  the  accumulation  of 
phenylalanine  in  blood  and  brain  due  to  a  deficiency  in  phenylalanine  hydroxylase.  Toxic 
levels  of  phenylalanine  may  result  in  permanent  intel ectual  disability  (van  Wegberg  et  al., 
2017).
Safety risk assessment 
The treatment of patients with PKU includes a diet restricted in phenylalanine to lower blood 
levels to within a recommended range that supports optimal growth, development, and mental 
functioning. The recommended minimum intake of phenylalanine for 0-6 months old infants is 
20-70  mg/kg  (100-350  mg/day  if  5  kg  body  weight);  and  10-35  mg/kg  for  7-12  months  old 
(MacLeod et al., 2010).  
The amount of phenylalanine contained in the vaccines from Company B (maximum of 828 
µg/dose)  represents  a  negligible  contribution  to  the  overal   daily  intake  of  phenylalanine  in 
individuals with PKU. It is considered unlikely that levels of phenylalanine present in vaccines 
would  represent  a  safety  concern  to  vaccinated  subjects  with  PKU.  PKU  is  not  a 
contraindication  for  vaccination,  and  vaccination  of  individuals  with  PKU  should  not  be 
withheld due to concerns about phenylalanine content (van Wegberg et al., 2017). Therefore, 
including  a  warning  concerning  the  presence  of  phenylalanine  to  the  SmPC  and  package 
leaflet is considered unwarranted.  
2.3. 
Sodium and potassium 
Exposure level 
Several  companies  have  seasonal  influenza  vaccines  registered  in  Europe  to  prevent 
(seasonal) influenza. These vaccines are administered subcutaneously or intramuscularly to 
infants, children, adolescents and adults. They are administered on annual basis according to 
a single dose vaccination regimen (with a one-time booster for infants if they have not been 
vaccinated before).  
The SmPC/PL of these products has the fol owing statement on the presence of sodium and 
potassium in the product: 
A D D R E S S    
 
EFPIA / Vaccines Europe 
 



 
This  medicine  contains  less  than  1 mmol  sodium  (23  mg)  per  dose,  i.e.  essential y 

 
This medicine contains potassium, less than 1 mmol (39 mg) per dose, i.e. essential y 

 
What is the safety concern highlighted in the Annex?  
For products, administered oral y or parental y, which have the above-mentioned statements 
and  information  in  the  labeling,  the  Annex  has  the  fol owing  comments  on  sodium  and 
potassium: 
Sodium: 
1 mmol of sodium (Na) = 23 mg Na = 58.4 mg salt (NaCl). Information relates to a threshold 
based on the total amount of sodium in the medicinal product.  
It is especial y relevant to products used in children or in patients on a low sodium diet, to 
provide information to prescribers and reassurance to parents or patients concerning the low 
level of sodium in the product. 
Potassium: 
Information relates to a threshold based on the total amount of K+ in the medicinal product.  
It is especial y relevant to products used in children or in patients on a low sodium  diet, to 
provide information to prescribers and reassurance to parents or patients concerning the low 
level of K+ in the product. 
Safety risk assessment 
Seasonal  influenza vaccines usual y contain  per dose far less sodium and potassium salts 
than the above mentioned 1 mmol per dose (typical y even < 5 mg of sodium and potassium 
salts per dose).  Given that these vaccines are only administered once a year (initial y fol owed 
by a second vaccination), the informative value of these statements is limited, and the need 
for inclusion of these statements in the product labeling may be re-considered. 
2.4. 
Ethanol 
Exposure level 
The Company D has a portfolio of several vaccines registered in Europe to prevent infectious 
diseases.  These  vaccines  are  administered  subcutaneously  or  intramuscularly  to  infants, 
children, adolescents and adults. They are administered either according to a 1,2 or a 3-dose 
vaccination regimen (with a booster for some of them) or decennial y.  
The  maximum  quantity  of  ethanol  present  in  the  final  dose  of  these  vaccines  is  2.5  µL 
corresponding to 2 mg.  
What is the safety concern highlighted in the Annex?  
A D D R E S S    
 
EFPIA / Vaccines Europe 
 



 
Ethanol is included in the Annex with a threshold of zero triggering a warning due to a potential 
safety concern for adverse effect on children (feeling sleepy, changes in behavior, ability to 
concentrate), on healthy adults (ability to drive or use machines), on patients with epilepsy, 
liver diseases, addicted to alcohol, and pregnant or lactating women.   
Information for the package leaflet regarding ethanol used as an excipient in 
medicinal products for human use
required to convert the quantity of ethanol in ml beer and wine. Below is an example of how it 
would translate for a vaccine:  
This medicine contains 2 mg of alcohol (ethanol) in each 0.5 ml dose. The amount in 1 dose 
of this medicine is equivalent to less than 0.1 ml beer or 0.1 ml wine. The smal  amount of 
alcohol in this medicine wil  not have any noticeable effects.  
Safety risk assessment 
As mentioned as above-mentioned guideline, ethanol is present in a number of food stuffs, 
such as fruit, bread and yogurt. It has been estimated that the diet of a 6 year old would result 
in  exposure  to  ethanol  from  food  of  10.3  mg/kg/day  (Gorgus  et  al.,  2016).  Therefore,  the 
amount of ethanol (2.5 µL or 2 mg) contained in vaccines represents a negligible contribution 
to  the  overal   intake  of  ethanol  and  is  unlikely  to  have  any  adverse  effects  on  vaccine 
recipients.  
Therefore, including the amount of ethanol and a warning concerning its use to the SmPC and 
package leaflet is considered unwarranted. Moreover, the conversion to quantity of alcoholic 
beverage for injectable vaccine could be misleading. 
3. 
Discussion and recommendation 
The product label is a primary source for healthcare providers and for the general public to 
inform  them  on  how  to  use  the  medicinal  product  safely  and  effectively.  According  to  the 
European  guideline  on  Summary  of  Product  Characteristics,  information  on  a  specific  risk 
should be given in section 4.4 of the SmPC only when the risk leads to a precaution for use 
or when healthcare professionals have to be warned of this risk. 
Prophylactic vaccines are intended for use by the whole population and they also differ from 
medicines  in  their  targeted  action,  and  in  how  they  are  used  over  a  lifetime.  Compared  to 
some medicines, the lifetime exposure to vaccine excipients is almost immeasurably smal .  
The need to include warnings linked to the presence of some excipients in vaccines should 
be evaluated on a case-by-case basis based on a thorough review of the potential safety risks 
for  vulnerable  persons  based  on  the  level  of  excipient  in  each  vaccine,  balanced  with  the 
responsibility  to  encourage  vaccination  of  all  individuals.  The  present  evaluation  highlights 
major  differences  between  medicines  given  over  long  periods,  and  vaccines  for  which  the 
immediate (at the time of vaccination) and lifetime exposure to excipients is extremely smal . 
These  fundamental  differences  between  vaccines  and  other  medicinal  products  justify  a 
distinction  in  label ing  requirements,  notably  with respect to the  inclusion  of  excipients  and 
accompanying  warning  statements  which  are  not  relevant  in  the  context  of  vaccine 
A D D R E S S    
 
EFPIA / Vaccines Europe 
 



 
administration. The vaccine particularities were taken into consideration in the guideline for 
sorbitol, a similar approach is also relevant for other excipients.  
Vaccines Europe proposes to revise the guideline and annex on excipients to exempt vaccines 
from  the  mandatory  inclusion  of  warnings  based  solely  on  the  limits  currently  listed  in  the 
Annex.  Instead,  it  is  proposed,  for  selected  excipients,  to  perform  a  safety  evaluation  that 
takes into account the negligible cumulative exposure fol owing vaccination, extensive post-
marketing experience with certain excipients have been used in vaccines for decades and the 
benefit of vaccination.  
4. 
Literature References 
DIRECTIVE 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6  November 2001 on the 
Community code relating to medicinal products for human use. 
Eggleston ST, Lush LW. Understanding allergic reactions to local anesthetics.  Ann Pharmacother Jul-
Aug 1996;30(7-8):851-7. 
European Commission. Notice to Applicants. Excipients in the label ing and package leaflet of medicinal 
products for human use. March 2018. SANTE-2017-11668. Revision 2. 
and  package  leaflet  of  medicinal  product
-2017-11668). 
EMA/CHMP/302620/2017 Rev. 1* 22 November 2019   
Gorgus, E, Hittinger, M, Schrenk, D, Estimates of Ethanol Exposure in Children from food not label ed 
as Alcohol-Containing, Journal of Analytical Toxicology, 2016, p. 1 6.) 
MacLeod E L, Ney D M. Nutritional management of phenylketonuria. Ann Nestle 2010;68:58-69 
Mackie BS, Mackie LE. The PABA story. Australas J Dermatol 1999;40:51 3. 
Error!  Reference  source  not  found.Paskiet  D,  Jenke  D,  Ball  D,  Houston  C,  Norwood  D.  l.,  and 
Markovic I, The Product Quality Research Institute (PQRI) Leachables and Extractables Working Group 
Initiatives  for  Parenteral  and  Ophthalmic  Drug  Product  (PODP)  PDA  J  Pharm  Sci  and  Tech 
2013;67:430-447 
van  Wegberg,  A.M.J.,  MacDonald,  A.,  Ahring,  K.  et  al.  The  complete  European  guidelines  on 
phenylketonuria: diagnosis and treatment. Orphanet J Rare Dis 12, 162 (2017). 
A D D R E S S    
 
EFPIA / Vaccines Europe